I Medici, a Firenze, erano rappresentatati fin dal 1524-1525 dai giovani Ippolito e Alessandro de’ Medici; i due adolescenti erano sotto la tutela dell’odiatissimo cardinale di Cortona Silvio Passerini, di fatto governatore della città per conto della famiglia. Già il 26 aprile 1527 (49° anniversario della Congiura dei Pazzi nella quale Giuliano, padre di papa Clemente VII, aveva trovato la morte) una sommossa aveva tentato di rovesciare il regime (il cosiddetto “tumulto del venerdì”). La notizia del Sacco di Roma da parte dei lanzichenecchi, e quindi della prigionia forzosa del papa in Castel Sant’Angelo, giunse a Firenze l’11 maggio. La situazione fu quindi sfruttata dagli anti-medicei, con l’aiuto di Filippo Strozzi (giunto in città il 16), per ottenere nuovamente l’allontanamento (pacifico) dei Medici, come già era avvenuto nel 1494.
Alessandro e Ippolito lasciarono così la Toscana; Caterina invece sarebbe rimasta in città fino al termine dell’assedio. Veniva così restaurato un regime repubblicano ispirato a quello del 1494-1512, venato d’ispirazioni savonaroliane: aveva inizio l’“ultima Repubblica fiorentina”.

Ripudiando il Trattato di Madrid (1526), il re di Francia Francesco I aveva dato vita ad una nuova alleanza anti-asburgica, alla quale aderì anche papa Clemente VII: la Lega di Cognac. Il Sacco di Roma (1527) e quindi la sconfitta del pontefice, insieme alla vittoria delle truppe Carlo V a Napoli, grazie anche al passaggio di campo compiuto da Andrea Doria (1528), ribaltarono quindi la situazione. Clemente VII ritenne a questo punto più saggio tornare in buoni rapporti con l’imperatore, il quale dal canto suo, considerato l’obiettivo di restaurare una “monarchia universale” cristiana e la volontà di ricucire la frattura religiosa provocata dalla Riforma, avrebbe volentieri trovato un accordo dol pontefice. Carlo V rinunciò alla pretesa della convocazione di un concilio (idea alla quale il papa era ostile) e promise di fornire aiuto ai Medici per riconquistare Firenze (offrendo in sposa la propria figlia naturale, Margherita d’Austria, ad Alessandro de’ Medici); Clemente VII avrebbe da parte sua accettato e riconosciuto la supremazia asburgica in Italia.

A seguito di una serie di sconfitte militari e del Trattato di Barcellona, Francesco I decise di porre fine alle ostilità iniziate con la creazione della Lega di Cognac (1526). Le trattative di pace con l’avversario di sempre Carlo V furono gestite a Cambrai dalla madre del re di Francia, Luisa di Savoia, e dalla zia dell’imperatore, Margherita d’Austria (figlia di Massimiliano I e Maria di Borgogna). Carlo V riconobbe alla Francia condizioni più accettabili rispetto al precedente Trattato di Madrid (1526), mentre Francesco I, ritirandosi dal conflitto, abbandonò gli alleati italiani, inclusa la Repubblica di Firenze che di lì a poco sarebbe stata assediata.

L’imperatore sbarcò, insieme all’esercito, in una Genova da poco passata dalla sua parte grazie al cambio di campo di Andrea Doria, ora Capitano generale della flotta imperiale. Qui fu raggiunto dagli ambasciatori della Repubblica di Firenze, che chiedevano di riconoscere l’indipendenza della Repubblica. Tuttavia, Carlo V si dimostrò inflessibile e non volle mancare agli impegni presi con Clemente VII nel Trattato di Barcellona.

Come parte dell’accordo tra Clemente VII e il principe d’Orange, comandante dell’esercito imperiale, quest’ultimo avrebbe dovuto ricondurre all’obbedienza pontificia Perugia, il cui signore, Malatesta Baglioni, era stato ingaggiato dalla Repubblica fiorentina. L’Orange trattò in agosto col Baglioni l’abbandono della città: in cambio, il secondo avrebbe mantenuto i suoi diritti signorili sull’intero Stato perugino, il perdono papale e la possibilità di restare al servizio dei Fiorentini. Baglioni accettò le condizioni, siglando il testo dell’accordo il 10 settembre; così, il 12, l’Orange poté entrare indisturbato a Perugia, pronto a dirigersi verso il territorio fiorentino.

Dopo aver dato due giorni di vantaggio al Baglioni per l’accordo di Perugia, l’Orange partì all’attacco del territorio toscano assaltando Cortona, in Valdichiana. La città, difesa tra le altre dalle truppe di Goro da Montebenichi, resistette per qualche giorno, dando feroce battaglia; gli ufficiali fiorentini decisero però di abbandonarla, non potendo prolungare di troppo la difesa. Cortona si arrese il 17.

Arezzo era difesa dal General Commissario fiorentino Anton Francesco degli Albizi, alla testa di duemila uomini. A Firenze, però, il Gonfaloniere e gli organi di governo erano divisi sul da farsi: concentrare le truppe in città, per reggere un assedio, oppure dislocarle sul territorio per dare una guerra a tutto campo? Gli ordini giunti all’Albizi, per quanto parzialmente ambigui, lo indussero a ritirarsi, considerando Arezzo indifendibile in caso di assalto. Tanto più che la popolazione sarebbe stata ben contenta di sbarazzarsi dei fiorentini e accogliere a braccia aperte gli imperiali. In effetti, quando l’esercito del principe d’Orange entrò ad Arezzo, la popolazione gli servì le chiavi della città su un piatto d’argento, sfruttando l’occasione per proclamare l’indipendenza e costituirsi come Repubblica. I pochi fiorentini rimasti si asserragliarono nella fortezza sul colle di San Donato, dove resistettero per mesi.

Il 3 ottobre 1529 Francesco Ferrucci fu nominato, su suggerimento di Donato Giannotti, Commissario di Prato con un contingente di 800 uomini. Questo fu il primo incarico che lo vide impegnato direttamente sul campo. A Prato, Ferrucci si occupò del restauro e del potenziamento delle strutture difensive, ma dopo pochi giorni chiese e ottenne licenza per abbandonare l’incarico a causa dell’incompatibilità con l’altro Commissario stanziato sul posto, Lorenzo Soderini (il quale qualche mese dopo sarebbe stato impiccato come traditore).

Francesco Ferrucci, che aveva richiesto e ottenuto licenza dall’incarico di Commissario di Prato, fu immediatamente nominato (13 ottobre) Commissario di Empoli, comunità in posizione strategica sull’asse Pisa-Firenze che da un po’ di giorni chiedeva insistentemente che Firenze inviasse un uomo all’altezza delle sfide che si profilavano all’orizzonte. Ferrucci, arrivato il 14 ottobre, iniziò subito a far demolire i sobborghi per liberare l’area intorno alle mura (come ordinato da Firenze), per iniziare poi a munire il castello di viveri destinati a Firenze. Da qui Ferrucci avviò una strategia di logoramento, abbattendo i mulini dei dintorni per impedire la macinazione ai nemici e compiendo scorribande nelle campagne circostanti.

Nella notte tra il 9 e il 10 novembre l’esercito imperial-pontificio guidato dal principe d’Orange, che da circa un mese si era accampato attorno alla città di Firenze (come mostra il bel dipinto di Giorgio Vasari e Giovanni Stradano nella sala di Clemente VII agli Uffizi, decise di dare l’assalto. Sfruttando il temporale e il fitto delle tenebre, l’Orange sperava di cogliere di sorpresa i fiorentini e di riuscire a piazzare nel tratto di mura tra la porta San Niccolò e la porta di San Frediano ben 400 scale da assedio. Tuttavia, le guardie sui camminatoi furono solerti nell’avvertire immediatamente del pericolo: «la città in un momento fu tutta in arme» (come riferì l’ambasciatore veneziano) e gli uomini dell’Orange, bersagliati dall’artiglieria, furono costretto alla ritirata.

Il borgo di San Miniato, tra Empoli e Firenze, era stato conquistato dalle truppe imperiali la notte del 31 ottobre. Apprendendo che una parte delle truppe nemiche stanziate a San Miniato si era allontanata in occasione dell’attacco imperiale su Firenze, Ferrucci decise di assaltarla con poco meno di trecento uomini. La battaglia fu rapida (lo stesso Ferrucci fu tra i primi a scalare le mura e dare l’assalto alla cittadella): gli imperiali, sconfitti, ebbero salva la vita e poterono allontanarsi dalla città, mentre il Commissario fiorentino ripiegò su Empoli lasciando a San Miniato un contingente agli ordini di Goro da Montebenichi.

Il 6 dicembre 1529 gli abitanti di Lastra a Signa, esaurite le vettovaglie dopo appena due giorni di assedio da parte delle truppe imperiali, si accordarono con i comandanti nemici per un salvacondotto da concedere ai difensori in cambio della cessione del centro fortificato. Tuttavia, una volta aperte le porte di Lastra a Signa, gli imperiali infransero l’accordo e uccisero tutti i circa duecento difensori.

In dicembre il governo fiorentino pianificò di trasferire le guarnigioni di Pistoia e Prato nella città dominante, per rafforzarne le difese. Il 23 dicembre, le forze fiorentine di stanza a Pistoia furono trasferite a Prato. Nel frattempo, la guarnigione di Prato abbandonò la città alla volta di Firenze. Informato dell’assenza di soldati a Prato e ignaro che vi fossero giunti quelli provenienti da Pistoia, il conte Lodovico Lodron prese d’assalto la città, ma fu respinto dalle truppe fiorentine (25 dicembre). La sera del 25 dicembre, le ultime forze presenti a Prato vi uscirono alla volta di Firenze.

Il 12 gennaio 1530 il governo fiorentino nominò Malatesta Baglioni “Capitano Generale di tutte le genti di detta Repubblica [di Firenze], tanto di piè quanto di cavallo” con una condotta di duecento uomini d’arme. Mercoledì 26 gennaio 1530, una volta terminata (e non rinnovata) la condotta di Ercole d’Este (precedente capitano generale della repubblica di Firenze), il governo fiorentino organizzò la cerimonia d’insediamento del Baglioni, che ricevette il bastone del comando dalle mani del gonfaloniere Raffaello Girolami.

Il 15 gennaio 1530, forti della presenza nell’area di circa seimila imperiali, gli abitanti di Marradi si ribellarono ai fiorentini. A fine mese, il commissario Lorenzo Carnesecchi ritenne che la situazione fosse propizia per ricondurre Marradi sotto il controllo di Firenze. Nella notte tra il 31 gennaio e il 1° febbraio 1530, il Carnesecchi prese d’assalto Marradi con cinquecento fanti, sbaragliando i difensori. Nonostante gli abitanti di Marradi si fossero ribellati a Firenze, il Carnesecchi fu indulgente: solo Cennino de’ Buosi pagò con la propria vita, mentre agli altri capi della rivolta fu bruciata l’abitazione.

Il 17 febbraio 1530, in pieno Carnevale, i fiorentini organizzarono una partita di calcio allo scopo di prendersi gioco degli imperiali, come se la città non fosse sotto assedio.

Il 24 febbraio 1530, nella Basillica di San Petronio a Bologna, il papa Clemente VII Medici incoronò imperatore Carlo V d’Asburgo, che appena due giorni prima era stato designato Re dei Romani.

Il 26 aprile 1530 Francesco Ferrucci uscì da Empoli alla testa di undici compagnie (quattro di cavalleria e sette di fanteria) e si diresse verso Volterra, che si era ribellata a Firenze il 24 febbraio precedente. In realtà, i rivoltosi controllavano solo il borgo, mentre la cittadella era sempre nelle mani dei fiorentini, che erano guidati dal commissario Bartolomeo Tedaldi. Ricongiuntosi con le forze del Tedaldi all’interno della cittadella (sera del 26 aprile), il Ferrucci disponeva di una superiorità numerica schiacciante e prese d’assalto le posizioni imperiali. Al termine di una dura battaglia che costrinse i fiorentini a conquistare le posizioni nemiche una alla volta, il Ferrucci riuscì a prendere il controllo di Volterra la mattina del 27 aprile, quando gli imperiali si arresero. La ritorsione dei fiorentini contro i rivoltosi fu particolarmente dura: molti abitanti di Volterra furono infatti condannati a morte. La vittoria fu però effimera in quanto il Ferrucci si trovò a sua volta assediato a Volterra dalle sopraggiunte forze imperiali guidate da Fabrizio Maramaldo.

Il 5 maggio 1530 Malatesta Baglioni tentò un attacco contro le truppe spagnole asserragliate nel convento di San Donato a Scopeto (appena fuori Firenze) per rompere lo schieramento dell’esercito imperiale. Il Baglioni impiegò ben trenta compagnie e due colonnelli – unità militari paragonabili a un contemporaneo reggimento. Nonostante l’iniziale successo dell’azione, i disperati contrattacchi lanciati per tutta la giornata dalle truppe imperiali riuscirono a contenere la spinta offensiva dei reparti guidati dal Baglioni, che batté in ritirata verso sera.

La mattina di domenica 29 maggio 1530 il commissario fiorentino Piero Orlandini e il capitano imperiale Alessandro Vitelli raggiunsero un accordo di resa per Empoli, che era stata posta sotto assedio dalle forze asburgiche alcuni giorni prima. Conquistando Empoli, Firenze non avrebbe più potuto ricevere rifornimenti da ovest. L’accordo prevedeva che Empoli non sarebbe stata saccheggiata. Così, l’Orlandini ordinò ai soldati di sguarnire le difese di Empoli per confluire nella piazza principale. Tuttavia, viste aperte le porte e le fortificazioni prive di uomini a presidio, i capitani imperiali non riuscirono a trattenere i propri soldati, che si lanciarono all’assalto di Empoli e la saccheggiarono.

Nella notte del 20 giugno 1530, Stefano Colonna, alla testa di 4.500 uomini, prese d’assalto il campo dei soldati tedeschi presso la chiesa di San Donato in Polverosa. Lo scopo era aprire una via di comunicazione verso Pistoia, ribellatasi agli imperiali, da cui il governo fiorentino prevedeva di far affluire nuove vettovaglie. Il piano elaborato da Stefano Colonna era semplice: sostenuto in caso di necessità dalle truppe fiorentine, il Colonna avrebbe guidato l’assalto principale con duemila uomini. A causa di un errore di schieramento delle unità in riserva, il campo tedesco si accorse però dell’imminente attacco. Stefano Colonna decise comunque di proseguire. Inizialmente, l’azione volse a favore dei fiorentini, che penetrarono nel perimetro del campo. Il mancato arrivo delle riserve fiorentine e l’incombere degli imperiali in soccorso del campo tedesco costrinsero il Colonna a interrompere i combattimenti per ripiegare su Firenze.

Il 3 agosto 1530 la spedizione di soccorso guidata da Francesco Ferrucci fu intercettata e distrutta durante la marcia tra San Marcello e Gavinana. I comandanti dei due eserciti non sopravvissero alla fine della giornata. Il principe d’Orange, Filiberto di Chalon, fu ucciso da due proiettili (uno al petto e uno al collo) durante una carica di cavalleria contro gli archibugieri fiorentini. Francesco Ferrucci fu giustiziato, come ritorsione, dal condottiero Fabrizio Maramaldo al termine della battaglia in quanto, probabilmente, aveva fatto impiccare l’araldo a Volterra il 15 maggio 1530.

Il 12 agosto 1530 i rappresentanti del governo fiorentino firmarono il trattato di resa della loro repubblica nella chiesa di Santa Margherita a Montici (Firenze). Tra i punti del trattato, oltre ad 80.000 scudi da versare come riparazione di guerra, era previsto che Firenze sarebbe rimasta indipendente, ma sarebbe spettato all’imperatore Carlo V stabilirne la futura forma costituzionale.